光学与精准医学

雷仕湛 陈刚

医学是人类健康的保护神。精准医学的提出和发展，大大提高了疾病预防、诊断和治疗的效果，进一步为人类消除病痛、健康生活带来更有力、更好的保证。

精准医学是一种生物医学医疗保健战略，对患者进行个性化诊断、医疗决策、药物治疗及预后，从而改善生活质量。精准医学，又称为“个性化医疗”，是一种医疗模式。是以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息，为患者量身设计出最佳治疗方案，以达到治疗效果最大化和副作用最小化的一种定制医疗模式。该模式从对“症”下药改变为对“人”下药，贯穿于疾病预防、分析、诊断、治疗的各个阶段。

精准医学是建立在了解个体内环境（如组织生物大分子、基因的差异）以及其所处的外部环境（如个人生活方式）等因素基础上的疾病诊断、预后和治疗的新策略，它集合了现代科技手段与传统医学方法科学认知人体机能和疾病本质，它有与依据患者症状和体征“一刀切”的传统医学不同的新理念，可以说是对患者实施量身定制的医疗方式。这也与辨证施治、同病不同治，或同人不同治等理念相通。这种医学新理念将以最有效、最安全、最经济的医疗服务，实现个体和社会健康效益最大化。

精准医学将推动未来的医疗模式产生革命性变化。首先，疾病的诊断和分类将突破根据疾病表型分类框架，进入分子分型时代，实现个体化诊断和治疗；
其次，为个体化选择疾病治疗药物并控制副作用，能够对症对人下药，减少诊疗弯路，提高诊疗效率和效果；
第三，将疾病预防能力提高到一个新水平，除了对家族高危人群外，还能在散发性高危群体中作出疾病发生及其进程的精准预测，使疾病预测窗口期提前，从而大幅度地提高疾病预防效率；
第四，使人类的保健水平从以疾病治疗为主向疾病精准预防为主转变，不断提高人们的健康保障意识和健康保障水平。

精准医学的主要内容包括精准诊断、精准治疗、精准用药、精准护理、精准预防等，实现它们需要一些技术支撑和合适的医疗体系配合，大数据技术、基因技术、生物样本库、电子病历和光学技术等是其重要的支撑技术。

精准诊断是精准治疗的前提和基础，直接影响着治疗方案的正确性，从而关系到患者的治疗效果。

临床上可进行精准诊断的技术有多种，如核酸分子杂交技术、聚合酶链反应—单链构象多态性分析（PCR-SSCP）技术、高通量测序法、基因芯片技术和光学技术等，其中光学技术被认为是发展前景最大的，它开辟了非侵入性、微量化、自动化及实时快速的疾病诊断模式。

生物体内的生物大分子数量和结构都有其专属特性，因人而异。在人体组织发生异变的过程中，组织内的生物大分子组分含量及结构都会发生改变，在疾病早期发生的变化并不明显，靠直觉是识别不出的。但是，组织内的分子构型、生物活性和构象的变化，在它们的光学特性中都会显露出来，通过光学探测获取到其信息，便可以诊断人体哪些组织、哪些器官潜在疾病，患的是什么疾病以及患病的基本原因等。

利用光学技术诊断疾病的方法已有多种，如激光光谱诊断技术、激光流式细胞诊断技术、激光动力诊断技术、激光散斑诊断技术等。

激光自体荧光诊断

自体荧光是指不需要借助外源性荧光物质，人体的组织和体液存在的荧光团或生荧团，例如胶原蛋白、弹性蛋白、还原型辅酶Ⅰ、黄素腺嘌呤二核苷酸等，它们在一定波长的光激发下可产生荧光，借助于光谱仪和光学多道分析仪等，可将这些荧光信号记录形成光谱图。

正常组织与发生病变组织，它们的荧光物质成分以及其形态分布不相同，因此，在受到同样条件的光照射激发时，它们所产生的自体荧光光谱的谱线形状和强度不一样，而且彼此的差别还比较明显。比如，正常组织的荧光光谱强度明显高于病变组织的，以大肠癌患者为例，其光谱强度与相应正常组织之比为1∶1.5～5。除谱线强度不同之外，大多数病变组织光谱的主峰波长位置出现红移，由人体正常结肠组织和癌变结肠组织在波长405纳米的光激发下产生的自体荧光光谱可见，正常结肠组织和癌变结肠组织均在波长510纳米和625纳米附近出现强度峰值。较之正常组织，癌变组织在波长625纳米峰值波长位置发生了约15纳米的红移，并且在波长700纳米附近还出现一个特征波长峰。

有关研究资料也显示，激发光的波长对人体组织的荧光光谱特征也有影响。当激发光的波长小于350纳米时，正常组织和病变组织的荧光光谱形状虽然相似，但彼此的光谱强度不同；
当激发光的波长大于350纳米时，正常组织和癌变组织的荧光光谱除光谱强度不同外，谱线形状也出现较大差异。如神經系统肿瘤的光谱图，不同的激发光波长，产生的荧光颜色不同，它们的强度也不同。

激光拉曼光谱诊断

拉曼光谱是获取生物组织中生物大分子结构和数量变化的主要技术之一。人若患了疾病或是存在患病危险性时，在他们的组织或者体液的拉曼光谱中都会显示出来，正常肺组织与病变肺组织的激光拉曼光谱图虽然相似，但光谱强度彼此有明显差别，正常组织的光谱强度比病变组织的强。

同样，癌细胞可通过血液循环转移，血液循环是癌细胞代谢物的载体。癌变过程中血液的微循环也发生改变，最终导致肿瘤患者的血清与正常人的血清中所含的物质成分和含量有所不同，拉曼光谱能够以很高的灵敏度显示它们的差别，提供一种可以通过常规体检得到的血清实施癌症诊断，尤其是早期癌症诊断的新方法。

激光流式细胞诊断

癌病变是正常组织中的细胞发生异型性改变的过程，当异型细胞出现分化和增殖异常等生物学活动时将演变为癌。科学研究结果显示，恶性肿瘤细胞与正常组织细胞的化学结构和物理性质存在着明显差别，用激光流式细胞技术可精确测量细胞的DNA含量及细胞周期时相分布改变，从得到的结果可判定是否为病变组织。

在组织发生病变早期，不但组织细胞内DNA含量发生变化，而且RNA含量也发生变化，有些病变组织还出现RNA变异在先。所以，测定组织细胞内RNA含量及细胞周期时相分布的变化，也能辨别病变细胞，实施诊断。正常细胞内的RNA表现为单一峰，呈高斯型分布，如果对细胞做的测量结果是下面情况之一，也可以判定其所在组织为病变组织：①RNA含量分布峰不对称或有额外的峰出现；
②RNA含量值超过正常细胞RNA含量值上限的10%。

当组织病变属于低度时，细胞增殖不活跃，或者病变早期DNA含量接近正常，这种情况下单独测定细胞内DNA含量往往出现假阴性率过高。如果加用RNA作为第二参数，则诊断的可靠性能够提高。对48例膀胧乳头状瘤病人的诊断结果显示，在20例结构规整的病人中，以DNA单参数检测，诊断阳性者6例，检出率30%；
加用RNA作第二参数检测，诊断阳性者16例，检出率80%。在组织结构不规整的28例病人中，以DNA单参数检测，诊断阳性者16例，检出率为57%；
加用RNA作第二参数检测，诊断阳性者24例，检出率为86%，而且，DNA检测为阳性者，RNA参数亦全部为阳性。

另外，人体免疫功能状态是其是否罹患疾病的重要指标，其中最重要的指标之一是T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK淋巴细胞的水平，采用激光流式细胞技术可以监测这些细胞水平，即可以诊断人体的免疫状态，判断人体健康水平。

传统治疗方法是将相同的诊疗方案应用于患有同一类疾病的患者，然后根据病人治疗情况的反馈和医生的个人经验进行调整，制定治疗方案；
精准治疗是以大数据信息和分析检测患者的基因特征或者“差异”，制定针对性治疗方案，进行个性化治疗，选择适合患者的药物种类、药物剂量，既可以达到满意的医疗效果，又节省了药物资源。

实现精准治疗的技术也有多种，如基因治疗技术、靶向治疗技术、精准化疗技术、精准药物治疗技术和光学精准治疗技术等，这里介绍的是光学精准治疗技术。

我们知道，外来光辐射作用于人体，与人体生物场相互作用，激发并调整人体组织生物大分子结构，让受疾病影响发生变化的分子结构恢复正常状态，或者让结构已经发生变异的分子消亡，生物组织得以恢复正常状态，疾病便得到治愈。此外，在光辐射作用下，组织内的光接收介质（如细胞发色团、血红蛋白等）吸收了光能量后，将引起细胞内部发生生物效应，相应地将产生一些效能作用：如促进ATP酶的生成，加快细胞新陈代谢速度；
提高组织内红细胞运输氧气能力，利于组织对氧气的充分利用；
促进细胞增殖蛋白合成以及加快三磷酸腺苷分解，从而加快人体康复；
提高组织内白血球的吞噬能力，提高机体免疫能力等。这些效能实现了对疾病的治疗。光学精准治疗技术有多种，下面主要介绍激光3D治疗技术和光动力治疗技术。

激光3D打印治疗技术

激光3D打印技术既为临床提供了个性化解剖模型，可辅助完成手术方案设计、术前模拟和手术演练，又开拓了新型医疗手段和器械制造技术，已成为精准治疗的重要手段之一。

一个比较典型的治疗例子是制作个性化体内植入物。创伤、肿瘤、炎症、退变等疾病引起的骨、软骨组织缺损、畸形等常需要假体或者骨移植，传统的做法通常是工厂按流程批量生产的通用物，难以满足所有患者的要求。从医学角度来看，患者的解剖结构不同，其临床需求也不尽相同，由批量生产的人体内植入物一般都是完全相同的形状和尺寸，显然不能满足每例患者的个性化需要。利用 激光3D打印技术，为每例患者量体裁衣制造个性化體内植入物，具有更优的解剖适配性。胸壁肿瘤、严重感染等疾病常需要彻底或者扩大切除病变组织，根据不同肿瘤类型进行辅助治疗，能够在一定程度上提高生存率，延长生存时间。但由此也往往造成较大的胸壁缺损，会破坏胸廓的完整性和稳定性，使患者出现反常呼吸、呼吸功能障碍等症状。因此，大范围切除胸壁后造成的巨大胸壁缺损需要使用硬质材料进行重建，以避免发生反常呼吸和慢性呼吸衰竭。相对于传统制作技术，激光3D打印技术制作胸肋骨植入物不仅能提供足够的支撑来维持胸壁的外观，而且还能达到对胸壁个性化和解剖性的修复，减少了手术后患者疼痛，促进手术后康复。

第二个典型的应用是打印制作器官模型。对于体内器官的外科手术，在手术前充分了解它们的组织结构及血管分布是制订手术方案的基础，通过薄层CT扫描、三维重建并利用激光3D打印出体内这些器官模型，外科医生可以直观了解病人的个性化解剖特征，设计手术方案，能够实现个性化、精准化手术，手术成功率更高。例如，肾上腺是人体重要的内分泌器官，作用重要，不可替代，传统的肾上腺疾病手术治疗往往会出现破坏肾上腺组织的现象，给人体稳态带来影响。现在利用激光3D打印技术协助手术治疗可收到很好效果，既能降低手术难度，又能减少因缺血带来的肾功能损伤，也明显减少了手术后内分泌改变带来的并发症。

第三个典型的应用是制作人体移植器官。由于疾病、先天畸形和交通事故等原因会造成器官缺损、器官衰竭，器官移植是最根本有效的治疗方法，但往往由于供体不足以及人体排异反应，给这项医疗技术造成严重障碍。全球器官供应十分有限，据报道，中国每年因末期器官衰竭而需要器官移植的人大约有 150万，但实际只有不到 1万的器官可供移植，供求比例达到1∶150，比例严重失调，许多病人因为等不到合适的移植器官而死亡。现在，凭借激光3D生物打印技术的进步，利用患者自身细胞打印新的器官以完成移植手术，不仅摆脱了供体缺乏的困境，又由于打印材料来自患者自身的组织与细胞，不会产生传统器官移植带来的免疫排斥反应等问题，这无疑给那些等待器官供体的患者带来福音。

激光3D打印技术制作出来的组织器官也为药物筛选提供新的途径，有助于解决新药筛选周期长、成本高和效率低的问题。在制药过程中，由于缺乏准确的药物筛选模型，新药研发一直是个高成本、低效率和高风险的研究领域。激光生物3D打印技术可以精确地堆叠各种细胞及支架材料，形成接近实际器官组织的结构，同时其细胞也可采用人类的细胞，恰好可以弥补目前常用的两大药物筛选方式的缺点。因而，用激光生物3D打印技术制作出来的组织器官进行药物筛选，将给整个药物筛选体系带来革命性的改变。

光动力治疗技术

这种治疗的做法是首先给病人注射、口服或涂抹光敏剂，稍后，这种光敏剂会在病变组织细胞中聚集起来，并定位于病变细胞内的亚细胞器，接着用合适波长的光辐射照射，引发聚集在那里的光敏剂发生光动力学反应，以治愈疾病。不同的人体组织，其光学参数以及吸收光敏剂能量不同，治疗时采用的光学参数和使用的光敏剂剂量也不同，即这种疗法是个体化的。与传统的药物治疗方法不同，光动力疗法对生物系统没有显著的药物不良反应。与其他常规治疗方法相比，光动力疗法有微创性、可重复性、可降低长期发病率、提高患者生活质量等优势。

科学家也研究了这种治疗方法恢复组织正常状态的机制，认为首先是光动力学反应产生单态氧分子和活性氧自由基，它们是一种细胞毒性物质。在100年前，科学家观察到光和化学物质相互作用诱导细胞死亡的现象。现在，有关实验观察到，聚集在组织的光敏剂在受到光辐射照射后几小时便出现亚细胞器损伤，如细胞膜蛋白的失活、细胞膜通透性增加、细胞分裂停止、呼吸作用障碍、细胞溶解等。通过观察光照射治疗后24小时和72小时病变组织内的病变细胞情况，发现照射治疗72小时后大量病变细胞死亡。

其次是诱导机体产生抗病变免疫能力。人体组织发生病变后，致使人体不能使用免疫功能破坏病变细胞。人体的免疫功能与病变的发生有密切关系，当人体的免疫功能低下或受抑制时，病变的发生率往往会增加。同时，人们也发现，病变细胞的消失和人体免疫功能有着密切的关系，在光动力学反应过程中产生的活性单态氧1O2分子，它可以导致病变细胞的坏死或凋亡，这些死亡的细胞会释放炎性介导因子，如细胞因子，它被树突状细胞（DC）吞噬并且可以活化这些DC细胞，而活化的DC细胞返回淋巴结内可以激活CD8+的T淋巴细胞，它将进一步杀死在那里残余的病变细胞。DC细胞是目前所知的人体内功能最强的抗原提呈细胞（APC），由它激活的细胞免疫，特别是T细胞介导的细胞免疫反应，在人体抗病变反应中起着主导作用。

第三是通过间接破坏病变组织微血管（如引起病变组织微血管收缩、血栓形成等）以及造成血管封闭或肿瘤血管壁渗漏等，使病变组织缺氧和营养枯竭而导致病变组织坏死。

这几种机制都有利于对病变细胞的控制，并使病变组织恢复正常状态，而对病变细胞的杀伤范围和控制程度是由多方面因素决定的，包括使用的光敏剂类型、光敏剂在细胞内外的定位和积累、光照剂剂量、组织氧浓度等。所有这些因素相互作用、相互依赖。

现在，光动力疗法广泛用于治疗各种癌症（膀胱癌、肺癌、食管癌、胃癌、皮膚癌、子宫颈癌、喉癌、鼻咽癌、晚期结肠癌、肝癌、胰腺癌等）以及其他感染性疾病等。借助光纤技术可以对巨大型肿瘤、弥散性肿瘤、多发性肿瘤进行治疗；
同时也被用作肿瘤切除术后的辅助治疗，以减少残留的癌细胞复发概率。目前，美国、日本、加拿大、荷兰、德国、俄罗斯等国家已许可光动力疗法应用于临床治疗。

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关键词：精准医学 光学技术 精准诊断 精准治疗 ■